Investigadores del CNIO
Imágenes representativas de pulmones tratados con vectores de terapia génica. Los núcleos están en azul, las células alveolares tipo II en verde y los telómeros en rojo. Observe que las células pulmonares tratadas con telomerasa activa presentan telómeros más intensos, lo que indica que son más largas en comparación con las células pulmonares tratadas con los vectores nulos o con una telomerasa inactiva. / CNIO.
PLoS Genetics. Los investigadores del CNIO prueban que los vectores de terapia génica que portan el gen de la telomerasa no aumentan el riesgo de cáncer en modelos de ratón propensos al cáncer.
La terapia génica con telomerasa fue desarrollada por CNIO en 2012 y ha demostrado su eficacia en ratones contra el infarto, al contribuir a la regeneración del tejido cardíaco, así como en modelos de ratones de anemia aplásica y fibrosis pulmonar idiopática asociada a telómeros cortos.
El artículo se publica en la revista PLoS Genetics.
Los resultados y hallazgos negativos en la ciencia son quizás menos informativos, pero no son menos importantes. Particularmente cuando, como en este caso, demuestran que una posible nueva vía terapéutica contra la fibrosis pulmonar idiopática y otras enfermedades asociadas a telómeros cortos es de hecho segura. Investigadores del Centro Nacional de Investigación del Cáncer (CNIO) han demostrado en un nuevo estudio que la terapia génica con telomerasa que han desarrollado y que ha demostrado ser efectiva en ratones contra enfermedades causadas por el acortamiento y envejecimiento excesivos de los telómeros, no causa cáncer o aumentar el riesgo de desarrollarlo, incluso en un entorno propenso al cáncer.
Este artículo ha sido publicado en la revista PLoS Genetics con la participación de Miguel Angel Muñoz y Paula Martinez de Telomeres and Telomerase Groupled por Maria A. Blasco en el CNIO. En este estudio, los investigadores del CNIO también colaboraron con Fàtima Bosch del Centro de terapia génica (CBATEG) de la Universidad Autónoma de Barcelona.
Telomeres and Telomerase Group del CNIO lleva años investigando la posibilidad de utilizar la enzima telomerasa para tratar procesos patológicos relacionados con el acortamiento de los telómeros, así como enfermedades asociadas con el envejecimiento, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, entre otras, e incluso el proceso de envejecimiento en sí. En 2012, diseñaron una estrategia altamente innovadora: una terapia génica que reactiva el gen de la telomerasa utilizando virus adenoasociados (AAV). Estos vectores de terapia génica no se integran en el genoma de la célula huésped, por lo tanto, la telomerasa solo realiza sus acciones reparadoras de telómeros durante algunas divisiones celulares antes de que el vector se diluya. De esta manera, se minimiza el riesgo potencial asociado con la activación de la telomerasa, como la promoción del cáncer. ¿Pero hasta qué punto? El posible uso médico de la telomerasa aún choca con los temores que rodean un posible mayor riesgo de cáncer.
El artículo que se publica ahora aborda específicamente esta cuestión aplicando la terapia génica a un modelo animal, un ratón, que reproduce el cáncer de pulmón humano y que, por lo tanto, ya tiene un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad. Los resultados son negativos: "La activación de la telomerasa por medio de (esta terapia génica) no aumenta el riesgo de desarrollar cáncer", ni siquiera en estos ratones, donde los tumores se ven obligados a aparecer en un tiempo relativamente corto, escriben los autores.
"Estos hallazgos sugieren que la terapia génica con telomerasa parece ser segura, incluso en un contexto pro-tumoral", señaló Blasco. "En nuestra investigación, ya estábamos viendo que esta terapia génica no aumenta el riesgo de cáncer, pero queríamos llevar a cabo lo que se conoce como un" experimento asesino ", un experimento que crea las peores condiciones para que su hipótesis sea cierta; Si sobrevive incluso en esas circunstancias, la hipótesis es verdaderamente sólida. Por eso elegimos estos ratones; son animales que desarrollan espontáneamente un tipo de cáncer de pulmón que es muy similar a la forma humana, que normalmente nunca aparece en ratones normales. No podemos pensar en ningún otro experimento que ofrezca una mejor demostración de la seguridad de esta terapia ".
Cómo usar una espada de doble filo
Los telómeros están en los extremos de los cromosomas, en el núcleo de cada célula del cuerpo; Con cada división celular, los telómeros se acortan un poco, y cuando este acortamiento se vuelve excesivo, la célula deja de dividirse y el tejido del que derivan ya no se regenera. Sabemos que el acortamiento de los telómeros juega un papel clave en el envejecimiento: tanto en modelos animales como en humanos, se ha demostrado que cuanto más viejo es el individuo, más cortos son sus telómeros. También se ha demostrado que las mutaciones en los genes relacionados con los telómeros dan lugar a una serie de enfermedades llamadas síndromes teloméricos, que incluyen anemia aplásica y fibrosis pulmonar idiopática.
La telomerasa es la enzima que repara los telómeros, y todos tenemos el gen que la produce. En general, la telomerasa solo está activa durante el desarrollo embrionario (especialmente en las llamadas células pluripotentes), pero unos días después del nacimiento, su expresión se silencia. En adultos sanos, la mayoría de las células no contienen telomerasa: sus telómeros no pueden repararse después de cada división celular, y es por eso que son más cortos que en individuos más jóvenes. Una excepción son las células cancerosas, en las que la telomerasa está activa, y esa es de hecho una de las razones por las que estas células se dividen prolíficamente: sus telómeros nunca se acortan lo suficiente como para detener la división y, como resultado, las células cancerosas son prácticamente inmortales.
La telomerasa siempre se ha visto como una espada de doble filo: al reparar los telómeros, evitamos una de las causas del envejecimiento junto con una serie de enfermedades, pero también podría favorecer la división sin control de los tumores emergentes que causan cáncer.
Investigadores del CNIO han sido testigos del poder de la telomerasa en acción: en 2001, crearon los primeros ratones transgénicos que expresaron la telomerasa adulta, y vieron que con el envejecimiento, podría haber un ligero aumento en la incidencia de cáncer. Pero en 2008, demostraron que los animales transgénicos para la telomerasa también envejecieron más lentamente y vivieron hasta un 40% más si, además de expresar la telomerasa, también se vuelven más resistentes al cáncer. Esta estrategia no es aplicable a los humanos porque implicaría modificar el genoma desde la etapa embrionaria.
Lo que es potencialmente aplicable a los humanos es la terapia génica, que activa la telomerasa donde se requiere, después de una sola inyección local. Hasta ahora, los investigadores han logrado demostrar que esta terapia génica con telomerasa está demostrando ser efectiva en ratones contra el infarto, contribuyendo a la regeneración del tejido cardíaco, la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar idiopática.
En todos los casos, se ha observado que la terapia génica con telomerasa ofrece efectos terapéuticos. En particular, en el caso de la fibrosis pulmonar, que fue quizás uno de los resultados más espectaculares, la telomerasa fue capaz de detener la progresión de esta enfermedad en modelos animales. Aunque ninguno de los ratones sometidos a terapia génica desarrolló más cáncer, el grupo CNIO deseaba realizar un experimento para despejar cualquier duda y hacer patente que es posible una terapia segura basada en la telomerasa para acelerar la aplicación clínica de la telomerasa para el tratamiento. de enfermedades que actualmente no tienen cura.
Artículo de referencia
La activación de la telomerasa mediada por AAV9 no acelera la tumorigénesis en el contexto del cáncer de pulmón oncogénico inducido por K-Ras. Miguel A. Muñoz-Lorente, Paula Martínez, Águeda Tejera, Kurt Whittemore, Ana Carolina Moisés-Silva, Fàtima Bosch, Maria A. Blasco (PLoS Genetics 2018). DOI: 10.1371 / journal.pgen.1007562
Un artículo https://cnio.es